Сюжет:
Действие игры разворачивается в 2047 году, когда после 17-тилетнего перерыва Братство Нод внезапно начинает полномасштабные боевые действия. Взорвав орбитальную станцию «Филадельфия» и лишив GDI в одночасье всей верхушки командования, Братство Нод под предводительством своего харизматического лидера Кейна начинает наступление на позиции GDI на всех фронтах.
Тем временем тиберий продолжает распространяться, заражая все новые и новые области. Земля разделена на зоны, различающиеся степенью пригодности к жизни. 20 % поверхности планеты — синие зоны. Это территории, которые были практически не подвержены воздействию тиберия и не пострадали от боевых действий. Здесь живут 20 % населения Земли, и эти зоны охраняются силами GDI. Жёлтые зоны, в которых проживает остальное население планеты, покрывают 50 % территории Земли. Эти районы значительно заражены тиберием, сильно истощены непрерывными войнами последних времен, и активность Братства Нод в них велика. В жёлтых зонах ещё не всё потеряно: есть возможность очистить зону от влияния тиберия, превратив её в синюю. Таким образом был очищен город Штутгарт. В красных зонах из-за высокой концентрации тиберия жизнь человека невозможна.
Вследствие затишья последних лет интересы GDI стали постепенно сдвигаться из военных областей в экологию и способы борьбы с распространением тиберия. Опыты показали, что тиберий можно разрушать звуковыми волнами. Это может позволить очистить даже красные зоны от этого вещества. GDI с помощью «Тацита» продолжает пытаться избавить мир от тиберия, но, с другой стороны, нуждается в нём, чтобы поддержать свою экономику. Борьба GDI с тиберием может лишить Братство Нод получаемой из него энергии и остановить их военное развитие: у Кейна свои планы относительно этого минерала — тибериевое оружие.
Все три кампании (в т. ч. скрытая) имеют общий сюжет и, как бы дополняют друг друга информацией о войне.

Книги:
29 мая 2007 года, Del Rey Books выпустили в продажу книгу «Command & Conquer: Tiberium Wars» описывающую события происходящие одновременно с игрой. Книга сосредоточена на трёх персонажах: солдат GDI по имени Рикардо Вега (возможный племянник Нодовского генерала Веги), репортёрша W3N Аннабелла Ву и командир 22-го батальона Майкл «Мак» Макнил (персонаж игрока из игры «Command & Conquer: Tiberian Sun»).

Все три кампании похожи на канонические:

В кампании за Нод: Атака на Годдард, захват Белого дома, события с Киллиан в Сараево и в Австралии, захват башни в Италии.
В кампании за Скринов: Атака на Лондон, защита башни совместно с Братством
Условия победы у всех сторон различны: У GDI — уничтожение Скринов, у Братства — обеспечение защиты Предела, у Скринов — «побег» с планеты

Фракции:
ГСБ
Внутренняя структура и организация GDI напоминает крупномасштабную интеграцию всех основных армий современного мира в единую всемирную военную силу. GDI способна мгновенно перебросить огромные количества хорошо обученных и хорошо вооружённых солдат, которых поддерживают мощные наземная и воздушная техника в любую точку мира. Войска GDI в бою используют превосходящую огневую мощь и броню, делая их более мощными, чем войска Нод в битве лицом к лицу, но всё же являются более громоздкими и менее гибкими, чем Братство, постоянно пользующееся новыми разрабатываемыми способами партизанской войны и уникальными тибериевыми технологиями. В 2047 году структура войск GDI была изменена, чтобы позволить децентрализованные операции на нескольких военных аренах одновременно. Они могут построить передовую базу на любом типе ландшафта. Войска поддерживает самая продвинутая сеть орбитальной артиллерии в истории. Их сверхоружием остаётся ионная пушка на орбитальном спутнике, которая в отличие от предыдущей игры перестала играть роль «хирургического удара» наоборот: она стала способной разрушить целую вражескую базу одним выстрелом наравне с ядерным ударом.

НОД
Войско Братства представляет собой гибкую, неуловимую и культовую армию процветающей на синергии низкотехнологической партизанской войны и высоко-обученных войск, оборудованных сверхсовременными устройствами связи и самыми продвинутыми оружейными системами, которые были выведены из уникального понимания Братством военных технологий, основанных на тиберии. Тактики очень радикальны и выглядят более жестокими чем тактики GDI, чаще всего Нод действует не считаясь с жертвами. Их религиозное восхищение тиберием также приводит к использованию опасных и токсичных веществ при любой возможности. Также, Братство полностью отвергает правила содержания военнопленных описанные в Женевской конвенции 1949, так как их врагом являются неверные, а следовательно не заслуживающие человеческих отношений. В игре, войска Нод обычно слабее войск GDI или Скринов в открытом бою, но могут использовать гибкие стратегии и совершенные тактики «из-за угла» чтобы управлять скоростью битвы. В качестве сверхоружия Братство использует ядерный удар.

Скрины
Новая фракция в игре. Эти пришельцы известны только как Скрины, пришедшие собрать все залежи тиберия на Земле. Они долгое время оставались неизвестными для землян, лишь один раз посетив Солнечную систему. Скрины являются подродом других инопланетян, которые откололись от общей расы. Будучи ещё колонией, скрины заразили множество планет тиберием, дабы затем использовать их как огромные батарейки для своей машины войны. Тиберий, закончив своё созревание, превращался в жидкость и детонировал, что впоследствии и являлось знаком для скринов: массивный взрыв жидкого тиберия под главным храмом Братства, спровоцированный Кейном, призвал Скринов. Приблизившись к Земле, они удивлены присутствием вооружённого местного населения, борющимся с растущим тиберием. Они начали массивную атаку на человеческие города, заставая GDI и Нод врасплох. Войска и здания Скринов имеют явно биомеханический и насекомоподобный вид и имеют несколько экономических и военных преимуществ, напрямую связанных с тиберием, включая способность ускорить рост этого вещества, хранить его в неограниченных количествах и использовать его, чтобы улучшить работоспособность их войск и оружия. Войска Скринов имеют мощнейший воздушный флот, включая достаточно многофункциональные истребители «Буревестник» (англ. Stormrider), артиллерийские корабли «Разрушитель» (англ. Devastator Warship) и универсальные корабли-авианосцы «Планетарный Штурмовик» (англ. Planetary Assault Carrier), способные генерировать локальные ионные бури. Эта фракция также может создавать червоточины и мгновенно телепортировать войска в любую точку поля боя. Скрины также могут вызвать огромный Корабль-матку, имеющий сверхмощное Catalist Cannon, способное уничтожить любое здание под кораблём и создающее цепную реакцию, передающуюся на всё близнаходящееся. Таким образом, благодаря всего одному удачному выстрелу возможно разнести в щепки всю базу и даже больше. В игре их сверхоружие — «Генератор Искажения», создающий пространственно-временную дыру, которая засасывает всё вблизи в открытый космос.

Продолжение
Выпущен аддон для игры — «Command & Conquer 3: Kane's Wrath» (русск. Ярость Кейна), в котором описано что происходило с Кейном в периоде с окончания Второй Тибериевой Войны до нескольких лет после Третьей. Также добавлен режим захвата мира. Доступны новые войска: ховертанк с излучателем звука, ховер-зенитка, пехота-киборги, бронетранспортёр для Братства, невидимая артиллерия и вертолёт для GDI. Хотя полной правды о возможном бессмертии лидера Братства не раскрыто, по крайней мере приподнята завеса этой тайны. Братство возрождает проект искусственного интеллекта и киборгизации войск, который был приостановлен после предательства CABAL’а.
А на игре Command & Conquer 4: Tiberian Twilight серия игр была завершена.